皮膚是人體最大的器官，也是我們機(jī)體抵御外界侵害的第一道防線，但是皮膚很容易受到燒傷、燙傷等損傷，這不僅會(huì)導(dǎo)致其防御功能喪失，而且難愈性皮膚損傷和損傷后引起的嚴(yán)重瘢痕甚至?xí)䦟?dǎo)致畸形，給患者帶來(lái)極大的肉體和精神上的折磨，同時(shí)，外部環(huán)境刺激也會(huì)導(dǎo)致皮膚衰老損傷。
皮膚創(chuàng)傷愈合是一個(gè)復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的過(guò)程，它涉及多個(gè)高度協(xié)調(diào)的過(guò)程，包括止血、炎癥、細(xì)胞遷移和增殖等。創(chuàng)傷愈合中的兩大難題是如何促進(jìn)創(chuàng)面快速生長(zhǎng)以及防止瘢痕形成。
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針對(duì)這兩大難題，科學(xué)家們不斷進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體具有巨大治療潛力。
外泌體的基本信息
外泌體是細(xì)胞主動(dòng)向外界環(huán)境中分泌的納米囊泡結(jié)構(gòu)，通常直徑為30-100nm，含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA等生物活性物質(zhì)。外泌體一旦通過(guò)胞吐作用從干細(xì)胞中釋放，復(fù)雜的混合因子能作為信號(hào)分子傳遞給其他細(xì)胞，從而改變其他細(xì)胞的功能。
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外泌體包裹在脂質(zhì)雙層膜中，在雙層膜的保護(hù)下外泌體能夠進(jìn)行長(zhǎng)距離移動(dòng)。外泌體因在上皮組織的增殖、遷移、再生、炎癥和瘢痕控制等方面的作用，有望成為“無(wú)細(xì)胞的細(xì)胞治療”工具。
已有研究表明外泌體是細(xì)胞旁分泌作用的主要介質(zhì)，其內(nèi)容物 (mRNA、microRNA、各種抗凋亡和促血管生成因子)被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的遷移和增殖以及膠原的合成。
外泌體修復(fù)皮膚損傷機(jī)制
在皮膚損傷后第3天后，成纖維細(xì)胞開(kāi)始增殖產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（包括纖連蛋白，I型和III型膠原蛋白等）。上皮細(xì)胞開(kāi)始增殖并向受傷區(qū)域邊緣遷移，加速傷口閉合，減少皮膚感染。因此，細(xì)胞增殖和皮膚再上皮化對(duì)皮膚再生至關(guān)重要。
1、外泌體促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖
在皮膚損傷后第 3 天后，成纖維細(xì)胞開(kāi)始增殖產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（包括纖連蛋白，I 型和III 型膠原蛋白等）。同時(shí)，上皮細(xì)胞開(kāi)始增殖并向受傷區(qū)域邊緣遷移，加速傷口閉合，減少皮膚感染。因此，細(xì)胞增殖和皮膚再上皮化對(duì)皮膚再生至關(guān)重要。
2、外泌體促進(jìn)血管新生
血管再生是外泌體促進(jìn)皮膚損傷修復(fù)的主要機(jī)制之一。血管再生（包括動(dòng)脈、靜脈以及毛細(xì)血管的再生），主要是通過(guò)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來(lái)修復(fù)損傷的血管完成的。
3、外泌體抑制瘢痕形成
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嚴(yán)重的創(chuàng)傷和大面積燒傷通常會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成。瘢痕形成不僅影響美觀而且也妨礙皮膚功能。研究表明，外泌體能抑制瘢痕形成。外泌體在傷口愈合早期階段能促進(jìn) I型和 III 型膠原的產(chǎn)生，加速傷口愈合。然而，在后期階段，則可抑制膠原蛋白的表達(dá)，減少瘢痕的形成。
4、外泌體對(duì)受損皮膚免疫調(diào)節(jié)機(jī)制
皮膚受到感染或外傷時(shí)，受傷部位散發(fā)大量的炎癥細(xì)胞因子，吸引免疫細(xì)胞聚集參與對(duì)抗感染同時(shí)清除壞死組織細(xì)胞，干細(xì)胞也受散發(fā)的炎癥細(xì)胞因子激動(dòng)，表達(dá)外泌體調(diào)動(dòng)受傷部位細(xì)胞增殖填補(bǔ)損傷部位，外泌體具有調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞增殖功能，更多免疫細(xì)胞參與修復(fù)損傷和對(duì)抗感染。
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發(fā)表在《STEM CELLS》上的一篇文章也證明了接受間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體注射后，促進(jìn)了二度燒傷大鼠模型深部創(chuàng)傷后血管的重生、膠原蛋白合成和皮膚損傷修復(fù)。此外，另一項(xiàng)研究表明，外泌體還通過(guò)阻止成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞和增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的比率，減少了小鼠切口創(chuàng)面瘢的大小，增加了Ⅲ型膠原與Ⅰ型膠原的比率。
同時(shí)外泌體在對(duì)抗皮膚衰老方面也有出色表現(xiàn)。
外泌體對(duì)皮膚衰老的調(diào)節(jié)
有研究用干細(xì)胞外泌體分別來(lái)處理UVB照射后及體外傳代30代以上的HDFs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞外泌體在正常條件下可以促進(jìn)兩種HDFs的增殖和遷移，提高兩者I型膠原的表達(dá)；并顯著降低后者衰老相關(guān)-半乳糖苷酶（SA-BETA-GAL）和金屬蛋白酶(MMP-1/3)的表達(dá)水平，而SA-BETA-GAL的高表達(dá)一直是自然衰老的標(biāo)志，MMP也是細(xì)胞衰老過(guò)程中高表達(dá)的重要酶物質(zhì)。細(xì)胞外泌體預(yù)處理結(jié)果則是抑制UVB輻照引起的損傷和MMP-1/3過(guò)表達(dá)。
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一項(xiàng)研究與其結(jié)果相似，互相印證：人脂肪源性干細(xì)胞EVs不僅增強(qiáng)了UVB輻照后HDFs的遷移能力，還可顯著抑制UVB照射誘導(dǎo)的MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9的過(guò)表達(dá)，增強(qiáng)Ⅰ型膠原、Ⅱ型膠原、Ⅲ型膠原和Ⅴ型膠原及彈性蛋白的表達(dá)。
在其預(yù)處理的HDFs中，UVB照射后組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-beta1的表達(dá)顯著增加，而這兩種物質(zhì)是參與MMP抑制和細(xì)胞外基質(zhì)合成的重要因子。以上兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)體現(xiàn)了干細(xì)胞外泌體改善光老化的積極作用。
還有研究證明，在人類(lèi)脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(ASC-EXOSOMES)與特應(yīng)性皮炎（AD）的研究中，外泌體還被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)皮下注射的形式刺激神經(jīng)酰胺的合成。
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神經(jīng)酰胺是增加皮膚角質(zhì)層水合度，維持皮膚屏障、抗衰老及美白等方面的重要物質(zhì)，也是如今抗衰老的熱門(mén)成分。
這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以從一定程度上預(yù)示干細(xì)胞外泌體對(duì)衰老皮膚成體干細(xì)胞的積極作用。
綜上所述，外泌體顯示出在臨床應(yīng)用于皮膚損傷治療中的重大潛力，不但能改善我們的外觀，更能在一定程度上保持皮膚年輕化。
ANEXT安齡生物目前掌握了外泌體細(xì)胞修復(fù)藥物和外泌體作為藥物遞送載體的兩大工業(yè)化生產(chǎn)工藝及核心技術(shù)，致力于打造世界的細(xì)胞外泌體工廠，通過(guò)外泌體治療成為行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，為全人類(lèi)的健康獻(xiàn)出一份力量。
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